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研究试验

临床试验-国内临床研究外包市场的现状及发展策略

一、回顾

最早在中国开展CRO业务的是美国昆泰公司,大约在1996年进入中国。后来又有Covance, MDS等几家外资CRO公司进入中国,但这几家公司的规模一直不大。MDS当年率先在中国投资,开展中心实验室业务,但由于公司对中国法规制度不了解,以至于让那些仪器设备闲置多年,后来同天坛医院合作,才正式成为中国第一家中心实验室。在2000年左右,一些本土的CRO公司相继成立并开展业务,其中依格斯、凯维斯、百汇鹰阁、润东、博济等开展业务较早。后来杭州泰格成立以后,由于拥有从罗氏公司医学部出来的专业班底,业务成长迅速。

但一直到2006年以前的十年间,这个行业发展十分缓慢。国际性公司也好,本土的公司也好,做得都很艰难。这个时期,临床研究外包市场的项目主要来自外资或者合资的药厂,他们需要在中国进行较为规范的临床研究。但大多数的项目并不外包,同时,这些药厂医学部的人员和编制也在迅速扩大。因为药厂有比较雄厚的资金支持,他们对第一线CRA的培训反而比专业的CRO公司要全面。药厂的CRA无论在素质和收入上都高于CRO公司的CRA。这也让以专业化为己任的CRO公司有些尴尬。虽然业务上发展有限,但在这些CRO公司的共同努力下,逐渐让临床研究GCP的概念普及开来。

2006年以后,由于药监局政策的规范化,CRO行业突然火爆起来,同时市场上也涌现出大大小小一千多家CRO公司。经过几年的市场竞争,跨国CRO公司都得到了稳步的增长。PPD收购了依格斯以后, 本土的CRO形成了泰格一家独大的局面。后来爱康收购了另外一家较大的本土CRO凯维斯。本土做临床研究的CRO公司经过市场的洗礼,形成了几个大型的CRO公司,其中杭州泰格的规模最大,并成为首个上市的以新药临床研究为主要业务的CRO公司。

临床研究外包行业的从业人员也急剧增加。当年的一些跨国CRO公司往往只有几十人的规模,现在通过并购和扩张,很多都形成了几百人的规模。泰格已经有了1500多人的规模。其他几家较大的CRO公司也有500人左右的规模。

二、机遇

随着药品注册申请要求和标准的日益严格,新药研发成本越来越高。FDA在2013年推出了临床研究监查的新的指导原则,强调基于风险的远程监查。这个指导原则代替了1988年FDA关于临床研究监查的指导原则。原来的指导原则则是强调现场监查的重要性。由于新工具的应用,让远程监查成为可能。当然,远程监查最大的好处还是节省了成本。显而易见,现在各大药厂已经不堪研发成本的重负了。但这也同时说明了新药临床研究外包市场的市场容量在不断增大。

据意大利化工仿制药协会统计,2012年全球CRO市场为250亿美元,到2017年会达到430亿美元。中国CRO市场的规模约在220-280亿元,占全球CRO市场规模的7%到10%。其中中国本土CRO占总CRO市场收入的14%。

另一个可喜的现象是,近几年来,中国SMO的出现使临床研究的质量得到了质的飞跃。中国第一家SMO是2001年在北京成立的新加坡百汇鹰阁医药技术咨询有限公司。

但那时候在中国开展SMO业务非常困难,这家公司逐渐转型为以CRO业务为主。2005年一家欧洲的SMO公司西斯比亚也进入中国,但业务发展也很缓慢。直到2009年左右,普瑞盛公司推出了SMO服务,才真正让SMO走上了中国临床研究的舞台。普瑞盛采用了向科室直接派遣CRC的模式,解决了国内医院的研究者没有时间填写表格、整理文件的问题,及时满足了研究者的需求,SMO业务得到了迅速的增长。由于商机涌现,其他的CRO公司也纷纷效仿,市场上突然涌现出众多的SMO公司。一些SMO公司依托母公司的CRO的业务,业务迅速成长。几年间,普瑞盛、思默等公司都拥有了几百人的规模。SMO的迅速崛起,是市场需求的结果。

我曾经到各医院进行协同监查,同CRA一起检查临床研究的质量情况。我发现对于一些国际多中心的临床研究而言,在有专业SMO参与的情况下,在质量上完全可以同国际接轨。中国临床研究市场的潜力一直没有被挖掘出来,主要原因是国外的申办方对中国临床研究的质量不认可。在SMO的参与下,中国临床研究质量得到了大幅度提高,满足了国外的申办方的要求,这才真正打开了中国临床研究市场的大门。

三、瓶颈

但中国临床研究外包市场的发展,也受到一些因素的制约。这种制约主要表现在以下两个方面:

1. 国家药监局认证的机构太少

中国有2万多家医院,但只有400家医院能够有资格做临床研究,占医院总数的2%。按照中人口13亿来计算,2%的医院应该只能覆盖2千6百万人口。加拿大虽然只有3千万人口,但是所有的医院都有资格做临床研究,而美国有2亿人口。所以,中国人虽然拥有最大的人口数量,但实际上临床研究的市场远远小于美国,甚至比加拿大还小。所以,从临床研究的层面看,中国实际上是一个小国家。

一些同行认为,由于中国的医生在素质上参差不齐,临床研究应该集中到一些专业化水平较高的医院,这样才可以保证质量。这种说法是有道理的。例如,台湾没有药理机构审批的规定,但台湾的临床研究却主要集中在13家比较大的综合性医院,这是市场选择的结果。但我们仍然应该注意到两个个问题:

1)台湾的临床研究集中在13家医院,是市场选择的结果,那毕竟也经过了市场的选择。而大陆地区的医院连市场选择的机会都没有。其他国家都是申办方和CRO以及各伦理委员会来确定研究者的合格性,不是权威机构来确定研究者的合格性。

2)现在国内的临床药理机构认证要求非常高,实际上已经远远高于美国的申办方、CRO对研究者的要求。要通过机构认证,需要准备几百到几千的SOP。而在美国,一个有10多个SOP就算是不错的了。CRO公司对研究者的认证主要是基于那些对临床研究的具体要求,比较实际,也比较实用。完全是根据这个研究者是否可以按质量按要求完成将要进行的临床研究。这样非常严格的认证要求,使得大多数的医院难以得到认证。

所以,总的来讲,得到认证的医院太少了。临床研究本身并不是技术含量非常高的工作,需要的是严格的程序。实际上,普通医院的医生经过必要的程序训练,都可以做出高质量的临床研究。一些四期的临床研究就是在没有得到机构认证的医院进行的,在有SMO参与的情况下,同样可以做得很好。所以,我认为医院的机构认证不用搞得过于复杂,也希望能够得到认证的医院能够更多一些。

当然,自药监局成立以来,通过不断的努力,使400多家医院得到了认证,这也是一项巨大的工程。在认证的过程中,为临床医生提供了GCP培训,为后来临床研究的顺利开展打下了坚实的基础,这也是功不可没的。

2. 体制方面的问题

由于中国的医生不是独立的法人,所以,在中国进行临床研究是以临床药理机构为单位的。所以,中国的PI同美国的PI在责任上是不能完全等同的。同时,研究者本人无法直接支配临床研究相关的劳务费用,在一定程度上影响了研究者或其他临床研究人员的积极性。

在对不合格研究者的处罚上也不一样。在美国,临床研究是以研究者为单位的,如果那个研究者自己出了问题,会上黑名单甚至承担法律责任。但中国的研究者隶属于医院,中国是以机构为单位进行临床研究,一旦研究者出现问题,究竟是机构上黑名单还是研究者本人上黑名单,比较难以讲清楚,所以,在中国也没有黑名单的做法。这是体制不同造成的差别。我个人认为在这个方面,中国不能完全照搬美国的做法。中国的药监局应该建立相应的管理办法,一方面保证研究者合法的收入和研究中的财务支配权,保护研究者从事临床研究工作的积极性,另一方面明确研究者的责任,特别是对于出现问题的研究者,有适当的处罚措施。这也是一个值得探讨的问题。

四、策略

虽然中国临床研究外包市场存在上述的困难,但仍然有巨大的发展空间。我认为发展医药研发外包的策略是去尽量避免那些无法回避的瓶颈,发展那些不受到限制的领域。这些领域主要有以下的几个方面:

1. SMO的继续发展

SMO的问题已经被认为是老生常谈了,我写这类文章,编辑都不愿意收。但实际上这个问题还远远没有讨论清楚。SMO市场的发展对中国未来临床研究外包市场起着最为关键的作用。一方面SMO显著提高了临床研究的质量,让中国的临床研究与国际接轨,另一方面,SMO本身就是一个巨大的市场。有人认为SMO的市场容量可以占到临床研究市场容量的40%,我认为这种说法并不夸张。美国FDA去年颁布的临床研究监查的新指导原则里面也强调的Site管理的重要性,甚至认为在良好的Site管理下,临床研究的现场监查是可以减少到近乎没有的,这就更加凸显出CRC在临床研究中的作用。

中国的SMO是最近几年出现的,在操作模式上仍然处在探索阶段,还没有完全成熟。SMO公司成立之初,其业务模式基本是照搬CRO的操作模式,从项目管理到CRC职能都是如此。但SMO的功能毕竟同CRO不同。CRO的运作模式,可以基本按照国外的SOP,以公司的形式运作。但SMO是要同医院合作的,需要在医院进行运作。而中国的医院同国外的诊所不一样,中国医院的管理模式是公有制管理模式,同公司的管理模式是不一样的。所以,中国的SMO也无法采用其他国家SMO同样的模式进行运作。

怎样摸索出一条真正适合中国SMO发展的道路,是各SMO公司共同面临的挑战。

实际上国内很多SMO公司已经在采取行动。例如思默公司定期与各临床药理机构展开座谈会,同机构老师互动,探索最合理的合作模式。从客户关系上来讲,CRO的客户群是药厂,或者称为申办方。各药理机构只是CRO的合作单位,并非CRO的客户。但对于SMO而言,各机构也可能成为SMO的客户。SMO的CRC在各个医院工作,需要服从机构老师的管理。同时,机构老师对CRC的合格性需要承担责任。从这个层面上看,一个研究者使用哪个SMO派驻的CRC,机构老师是有决定权的。所以,SMO同机构的合作,应该成为中国SMO未来的一种发展模式。

在有SMO的参与的前提下,各医院的临床研究水平大大提高。一些非临床药理机构的医院有的已经参加过四期的临床研究。在SMO的培养下,这些医院的研究者也能做出高质量的试验。这也说明了一个事实,SMO可以通过具体的临床研究工作培训出合格的研究者。

SMO同医院合作的模式仍然需要完善。近期也会有新的法规出台,来正确定义CRC在临床研究中的作用。

2. 其他的专业服务公司的建立

随着临床研究专业化的发展,临床研究业务不断细分,形成了许多专业公司。例如,数据管理和统计分析早就形成了专门的公司。中国的统计人才众多,有大量的海归都是统计方面的人才。所以,在中国建立数据中心,可以同印度争夺这块市场。中国的数据中心现在在逐渐往二线城市发展,例如泰格的数据中心在嘉兴,日新的数据中心在苏州。这样可以大大节省成本。

同时,其他的专业化业务也逐渐形成,例如:

1) 中心化阅片服务

现在应用比较多的有中心化读片,主要有与肿瘤临床研究有关的有中心化的CT/MRI阅片,中心化的眼科读片(如OCT,FA/FP等)。例如英放公司可以提供肿瘤的中心化阅片服务,上海市第一医院的眼科读片中心可以提供眼科的中心读片服务。这些公司一般也参照国外读片中心的运作模式,采用相似的SOP来进行操作。

2) 中心化的心电图服务 (eRT)

现在有一些公司能够提供中心化心电图的服务。虽然心电图一般只是作为安全性的指标,但中心化心电图服务也为临床研究提供了很大的方便。

3) 中心化的药物管理服务

例如Fisher公司和康德乐公司都是提供专业的药物管理及派发的公司,这些公司已经进入中国市场。实际上中国的昆泰公司在10年前已经有了这个业务。中心药库也可能成为一个增长点。

4) 中心实验室服务

现在国内通过了美国CAP认证的中心实验室越来越多。MDS是中国第一家做中心实验室的公司,后来昆泰、Covance都在中国建立了中心实验室,泰格也在广州有了自己的中心实验室。在国内建立中心实验室,避免了血样出口困难的委托,同时也是一个业务的增长点。

5) 电子病例报告表业务

现在国内已经有很多单位在做电子CRF表,以价格优势来渗透市场。但电子CRF不但需要良好的设计,更重要的是需要良好的后台维护和服务。所以,虽然有很多公司做电子CRF,但仍然是几家国际性大公司的产品比较好用。所以,电子CRF表的业务需要真正做大,必须有比较强的支持。

6) 中央化随机系统服务

中心化的随机系统往往可以同电子CRF一起做。国内还没有哪个公司开展这样的服务。这也是一项可以开拓的业务。

7) 专业化血样运输服务

临床研究的血样,往往与主要评价指标有关。专业化的公司来做血样运输血样,可以确保血样的品质。10年前就有专门做血样运输的公司进入中国市场,这块市场也在逐渐增大。

8) 专业化的药物不良事件警戒和报告中心

不良事件的报告对于本土的研究来讲,往往不是问题。但对于一些国际多中心的临床研究,安全性数据库往往在国外,需要填写CIOMS,这就需要一批英文较好,熟悉相关程序的专业人员来做。现在已有公司能够提供专业化的服务,解决此类的问题。

9) 专业化的临床研究培训公司

临床研究的培训本身不是市场潜力很大的业务,但通过培训往往可以建立良好的客户关系。特别是一些现场的培训,可以快速提高客户CRA的工作能力。

10) 专业化的临床研究稽查公司

现在国内已经出现了多家专业的稽查公司。这种稽查公司也可以是以个人为单位的,也就是一个人的公司。虽然规模不大,但利润很高。

11) 专业化的患者招募和呼叫中心

众所周知,在中国进行临床研究最困难的问题是患者的招募,因为中国能够合格进行临床研究的单位相对较少。这位专业的患者招募公司带来了商机。

这些专业化的公司在提供高质量服务的同时,也会逐渐形成自己的市场份额,逐步增大新药研发的外包的市场容量。

3. 中药的上市后监测

中药,特别是中药注射剂的安全性已经越来越引起重视,但中药安全性的观察缺乏可靠的资料。即使对于一些使用过多年的中药制剂也是如此。包括一些用了许多年的中药,对于其安全性到底如何,仍然是个未知数。医务人员需要了解中药用到什么程度才会出现毒副作用,也要了解在何种范围内的使用,中药才是安全的。所以,中药上市后的临床研究或者安全性监察是十分必要的。现在国内处方药市场中,中药的市场总量同西药相当,这是一个惊人的数字,也说明中药上市后的观察也会是一个很大的市场。

五、展望

总的来讲,新药研发的外包市场还是会增长的。一方面,中国临床研究市场由于受到机构认证的限制,远远没有发挥市场潜力,另一方面,各种专业化的服务也会带动质量的提高和市场的增长。我对这个行业充满了信心,医药行业的发展,也应该是未来科技发展的最重要的增长点。

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