首页 -> 研究试验

研究试验

临床试验-临床试验中偏离或违反方案问题分析
   新药临床试验必须按照国家药政主管机构及伦理委员会核准的试验方案,并按照GCP原则执行;任何有意或无意偏离或违反试验方案和GCP原则的行为,叫偏离方案(Protocol deviation)或违反方案(Protocol violation)。

偏离方案和违反方案的差别在于严重程度不同,同时关于偏离方案和违反方案的定义、记录及通报过程,在不同的试验方案或不同的申办者,要求也不尽相同。    造成偏离或违反方案的原因可以是受试者、研究者或其他试验相关部门及人员。比如,需检验的血样品在运送过程中,血样凝固而导致无法分析,不能获得检验报告,造成检验报告缺失。

常见的偏离方案有:①受试者不符合入选标准,但被纳入试验;②受试者没有签署知情同意书;③受试者在参加试验后才签署知情同意书;④进行一些未经过伦理委员会核准的化验检查;⑤受试者未在方案规定的时间窗内回访;⑥研究者未确认受试者是否符合要求,就让受试者使用药物;⑦受试者未按时用药或遗漏用药;⑧发错药或用错剂量。⑨严重不良反应漏报或未及时通报。⑩受试者使用了禁用药物。    

临床试验的方案设计过程中,人们总是尽可能的考虑到各种可能影响试验的因素,并尽量避免及减少在试验中出现违反及偏离方案的情况发生;在试验的执行过程中,尽管有标准操作规程(SOP),有质量监控及严格的稽核系统,但是偏离及违反试验方案时有发生,也可以说不可避免,本文将对方案偏离及违反方案情况做一分析。    

如何减少偏离方案的发生    

根据偏离或违反方案方案的定义,它有两层含义:一是人为违反方案,二是并非故意。事实上,违反方案不仅存在于试验过程中,同样也存在于给药、研究文件、方案指导以及临床试验中的其他方面。试验结果取决于数据,偏离及违反方案的情况尽管不可避免,但是要尽一切努力,并采取积极措施,减少其发生。因为严重的违反方案会直接影响到试验数据的质量,进而影响试验的结果,甚至左右该新药能否通过政府药政主管机构的核准上市。    

由于偏离方案的原因主要在于受试者、研究者和其他试验相关人员,所以降低偏离方案的发生率就应从以下几个方面着手控制:

①受试者的培训:应该从签署知情同意书时,就应对受试者详细解释试验的方案和要求,研究护士在回访前电话告知受试者一些重要的检查、服药或回访的注意事项。

②研究者和研究护士的培训:a.多数违反方案发生在试验开始阶段,可能是研究者或研究护士对方案理解不够而造成的。因此,监查员对每个已入组受试者做一个全面而仔细地回顾,并把违反方案的情况及时告诉研究者,做到及时纠正,同样的错误就不容易再次发生。同时随着试验的进行,违反方案情况会逐渐减少。b.找出违反方案发生的原因,就可以避免同样的问题再次出现。

③在试验开始前通常有一个研究者会(Investigator meeting),其本质和目的就是一个培训。会议通常进行两天,第一天是试验相关人员的培训,参加人员有监查员及申办者的代表,对整个试验的全过程及一些细节问题进行系统的培训,让监查员知道什么时候做什么、怎么做,沟通方案及沟通途径等等。第二天会议的参加者是研究者及研究护士,从试验执行的角度,对整个试验的方案、试验用药、实验室步骤、GCP等等做一系统的讲解,使研究者及研究护士了解。从而使试验能够按方案及GCP的要求执行,避免违反方案及GCP的要求。同时,研究者会议提供了一个研究者、申办者、CRO可直接面对面讨论试验方案及步骤的平台,有利于澄清方案中可能的疑问。    

必要时可多次培训。如发生以下情况,必须重新接受培训:①对方案理解的错误太多;②新的研究者或研究护士加入;③研究计划改变;④提醒研究者和研究护士需要更细致谨慎,因为大多违反方案是由于工作中的粗心大意所造成的。    

临床试验中还会面临其他很多的问题,包括发药、与研究相关的文件、方案的执行等。因此必须注意那些可能发生问题的地方,同时与研究者建立良好的人际关系,以便解决问题。加强研究者和研究护士需严格按照方案执行试验的培训,降低违反方案出现的机率。监查员担负着监督和培训的双重职责,纠正错误的工作应当由研究者来完成。    

违反方案记录表    

监查员在监查时,如果发现偏离方案时应做好记录。有的试验针对违反方案要求填写“违反方案记录表”,详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施,并通报伦理委员会及申办者。由于需通报伦理委员会, 有个别研究者不太愿意填写“违反方案记录表”,有的甚至为了不想填这个表,干脆否认违反方案这一事件。其实相当一部分违反方案的原因不在于研究者,我们只要冷静分析事件的原委,避免今后再发生类似事件即可。至于通报伦理委员会,只是为了防止严重违反方案,使伦理委员会能够及时介入,真正起到监督的作用,而不是审查完方案,伦理委员会的作用就结束了。    

“违反方案记录表”由研究者或监查员填写,并用邮件形式发给试验医学顾问审查,并提出建议,并由申办者批准该受试者是否能进行试验。这个表格的优点是可以认真而慎重对待每个方案的事件,而且一旦在监查中发现,就即时进行通报,从而使违反方案第一时间即得到纠正:①受试者该退出试验,就退出试验,不至于对受试者造成损害,从而保障受试者的权益;②其次,对试验质量而言,避免问题扩大化,出现大量违反方案的情况,避免对整个试验数据造成大范围的影响。③使研究者重新审视违反方案的事件,从而引起重视,避免类似情况再次发生。    

意向分析    

受试者是否应退出试验,关于这一点,有必要进行说明。一般而言,不是所有违反方案都要求受试者退出试验,只有在进一步用药对受试者造成危害的情况下,或符合“退出条款”(Discontinuation criteria),应停止使用试验药物(通常受试者可能还会保留在试验中,完成以后的随访及相关程序)。但是,绝大多数的违反方案受试者通常会保留在试验中。意向分析(Intention to Treat, ITT)定义和原则主要指分配到任一组中的受试者都应当作为该组成员被随访、评估和分析。ITT原则意味着临床试验的原始分析应该包括所有经过随机安排的受试者。比如,受试者只要有一个基值(Baseline)及服用一次药物,有一个随访值(Follow-up visit),该受试者就应纳入分析,如果该受试者有偏离方案的情况,也应纳入分析(各个方案中对于ITT的定义可能会不同,应多加注意)。所以如有违反方案,不要求受试者停止试验用药,也不要求退出试验。    

“全分析集”(Full analysis sets)和“符合方案集”(Per-protocol sets)的概念:“全分析集”和“符合方案集”是比ITT原则更可能接近于理想状态,通过对所有随机受试者的数据做最少和公正的剔除,比如如果该受试者有偏离方案的情况,不纳入分析。“全分析集”是在于保持原始随机化数据集的完整性,违反方案的受试者都不应纳入分析,但是目前绝大多数的新药试验都会同时分析ITT及“符合方案集”。    

因此,也有必要注意,当我们谈到受试者是否应该退出试验时,应考虑到:①受试者虽然停止使用药物,但继续完成停药后的随访,完成了试验(未退出试验)。②受试者停止使用药物,而停药后的随访也一并取消(退出试验)。这两个不同概念,对于试验操作上有着直接的影响,应查看方案上是否有说明,如果有而没有依从,也是偏离方案或违反方案。如果没有,按照申办者的要求,可与CRO或药厂所指定的医学顾问讨论明确要求。            

提炼:在试验的执行过程中,尽管有标准操作规程(SOP),有质量监控及严格的稽核系统,但是偏离及违反试验方案时有发生,也可以说不可

电话:(010)57476781

传真:(010)57476781

手机:13401125188

24小时服务:18600095176

QQ在线服务:2386371040

中关村石景山科技园西井路3号C座6层

COPYRIGHT © 2007-2020

ICP备案信息:京ICP备12048482-2号